Ένας αναπτυσσόμενος εγκέφαλος δεν δημιουργεί απλώς νευρώνες· τους δοκιμάζει. Νέα μελέτη στη Nature δείχνει ότι ένα σημαντικό ποσοστό των νευρώνων του εμβρυϊκού φλοιού φέρει εκτεταμένες αλλαγές στον αριθμό αντιγράφων τμημάτων του DNA. Πολλά από αυτά τα κύτταρα φαίνεται να απομακρύνονται γύρω από τη γέννηση, σε μια διαδικασία που λειτουργεί σαν ποιοτικός έλεγχος του εγκεφάλου.
Ένα απρόσμενα μεγάλο γενετικό φορτίο
Η ερευνητική ομάδα ανέλυσε 2.357 μεμονωμένους νευρώνες από ανθρώπινους εγκεφάλους, από την εμβρυϊκή περίοδο έως την τρίτη ηλικία. Οι επιστήμονες αναζήτησαν παραλλαγές αριθμού αντιγράφων (copy-number variations, CNVs): απώλειες ή επιπλέον αντίγραφα μεγάλων τμημάτων χρωμοσωμάτων που μπορούν να αλλάξουν τη δόση πολλών γονιδίων ταυτόχρονα.
Κατά την προγεννητική περίοδο, κατά μέσο όρο το 25,9% των νευρώνων είχε εκτεταμένες CNVs σε πολλά χρωμοσώματα. Το εύρος μεταξύ των δειγμάτων ήταν 12,7% έως 46%. Το εύρημα επιβεβαιώθηκε με δύο διαφορετικές μεθόδους αλληλούχησης, ώστε να περιοριστεί η πιθανότητα τεχνικού σφάλματος.
Μετά τη γέννηση, το ποσοστό αυτών των νευρώνων μειωνόταν περίπου 4,5 φορές. Στα μεταγεννητικά δείγματα έφτανε περίπου το 6,2%, ένδειξη ότι τα κύτταρα με το μεγαλύτερο γενετικό φορτίο δεν παραμένουν ισότιμα μέσα στο νευρωνικό δίκτυο.
Η κρίσιμη περίοδος γύρω από τη γέννηση
Η μελέτη δεν δείχνει ότι ο εγκέφαλος «διορθώνει» το DNA κάθε νευρώνα. Η εικόνα που προκύπτει είναι διαφορετική: κατά την ανάπτυξη, οι νευρώνες με εκτεταμένες χρωμοσωμικές ανωμαλίες φαίνεται να απομακρύνονται μέσω προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου. Η μεγάλη πτώση του ποσοστού τους συμπίπτει περίπου με την περίοδο κατά την οποία ο αναπτυσσόμενος εγκέφαλος εξαλείφει φυσιολογικά μεγάλο αριθμό κυττάρων.
Παράλληλα, οι ερευνητές βρήκαν μικρότερη αλλά συνεχιζόμενη μείωση νευρώνων με CNVs μετά τη γέννηση. Αυτό υποδηλώνει ότι η επιλογή δεν σταματά απότομα στη βρεφική ηλικία, αλλά συνεχίζεται πιο αργά καθώς τα κυκλώματα ωριμάζουν και σταθεροποιούν τις συνδέσεις τους.
Οι συνάψεις ίσως λειτουργούν ως φίλτρο
Για να εξετάσουν πώς μπορεί να αναγνωρίζονται τα προβληματικά κύτταρα, οι ερευνητές μελέτησαν ακόμη 44.861 πυρήνες με συνδυασμό προσβάσιμης χρωματίνης και έκφρασης RNA. Οι νευρώνες με υψηλό φορτίο CNVs εμφάνιζαν διαταραχές σε γονιδιακές ενότητες που σχετίζονται με τις συνάψεις, δηλαδή τα σημεία επικοινωνίας μεταξύ των νευρώνων.
Σε υποομάδα αυτών των κυττάρων, η χαμηλότερη έκφραση γονιδίων των συνάψεων συνδυαζόταν με αυξημένη ενεργοποίηση μονοπατιών απόπτωσης και αυτοφαγίας. Η συσχέτιση δεν αποδεικνύει από μόνη της την αιτιότητα, δείχνει όμως έναν πιθανό μηχανισμό: οι νευρώνες που δεν μπορούν να ενταχθούν σωστά στα αναπτυσσόμενα κυκλώματα μπορεί να χάνουν το σήμα επιβίωσης.
Η ανάλυση των γονιδιωματικών περιοχών που διατηρούνται στους νευρώνες έδειξε επίσης αρνητική επιλογή για αλλαγές σε γονίδια που συνδέονται με τη συναπτική λειτουργία, τον αυτισμό και άλλες νευροαναπτυξιακές διαταραχές. Αυτό δεν σημαίνει ότι η μελέτη εντόπισε αιτία για συγκεκριμένες παθήσεις. Δείχνει, ωστόσο, ότι η φυσιολογική ανάπτυξη μπορεί να εξαρτάται από την απομάκρυνση κυττάρων που φέρουν δυσμενείς αλλαγές σε ιδιαίτερα ευαίσθητα γονίδια.
Τι σημαίνει για τις νευροαναπτυξιακές παθήσεις
Οι CNVs είναι γνωστό ότι μπορούν να επηρεάσουν καταστάσεις όπως ο αυτισμός, η επιληψία, η σχιζοφρένεια και η νοητική αναπηρία. Η νέα εργασία προσθέτει έναν πιθανό μηχανισμό ελέγχου: ο εγκέφαλος ίσως περιορίζει το τελικό αποτύπωμα ορισμένων γενετικών ανωμαλιών απομακρύνοντας τους νευρώνες που τις φέρουν.
Αν αυτή η διαδικασία διαταραχθεί, περισσότεροι γενετικά ανώμαλοι νευρώνες θα μπορούσαν να επιβιώσουν ή να συνδεθούν με μη φυσιολογικό τρόπο. Πρόκειται όμως για υπόθεση που χρειάζεται άμεση μελέτη σε ανθρώπινους ιστούς, αναπτυξιακά μοντέλα και μεγαλύτερες ομάδες. Τα δείγματα της εργασίας προέρχονται από μεταθανάτιους εγκεφάλους και καταγράφουν συσχετίσεις, όχι ένα πλήρες αιτιώδες μοντέλο.
Το βασικό συμπέρασμα είναι πιο συγκεκριμένο και πιο ενδιαφέρον από την ιδέα ενός «τέλειου» εγκεφάλου: η νευρωνική ανάπτυξη φαίνεται να περιλαμβάνει ένα αυστηρό φίλτρο επιλογής. Γύρω από τη γέννηση, η επιβίωση ενός νευρώνα μπορεί να εξαρτάται όχι μόνο από το αν δημιουργήθηκε, αλλά και από το αν το γονιδίωμά του και οι συνδέσεις του μπορούν να υποστηρίξουν ένα λειτουργικό κύκλωμα.
Πηγή: Nature — η πρωτότυπη ερευνητική μελέτη