Ένα ανάλογο της βιταμίνης D φαίνεται να αποδυναμώνει το προστατευτικό περιβάλλον γύρω από μεταστατικούς όγκους του παγκρέατος και να διευκολύνει την είσοδο ανοσοκυττάρων. Τα πρώτα κλινικά δεδομένα είναι ενθαρρυντικά, αλλά προέρχονται από μόλις 36 ασθενείς και δεν αποδεικνύουν ακόμη ότι η προσέγγιση παρατείνει την επιβίωση.
Η ιδέα δεν είναι να «σκοτωθεί» μόνο ο όγκος
Ο καρκίνος του παγκρέατος δεν προστατεύεται μόνο από τα ίδια τα καρκινικά κύτταρα. Γύρω από τον όγκο σχηματίζεται συχνά πυκνός ινώδης ιστός, πλούσιος σε ινοβλάστες, ο οποίος μπορεί να δυσκολεύει την πρόσβαση των φαρμάκων και να δημιουργεί ένα περιβάλλον λιγότερο φιλικό προς την ανοσολογική επίθεση.
Η ερευνητική ομάδα θέλησε να αλλάξει αυτό το μικροπεριβάλλον. Αντί να στοχεύσει αποκλειστικά τα καρκινικά κύτταρα, ενεργοποίησε τον υποδοχέα της βιταμίνης D με το paricalcitol, ένα ανάλογο της βιταμίνης D που είναι ήδη εγκεκριμένο από τον FDA για την αντιμετώπιση του δευτεροπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού σε ανθρώπους με χρόνια νεφρική νόσο.
Τι έδειξε η μικρή κλινική δοκιμή
Η τυχαιοποιημένη μελέτη περιέλαβε 36 ανθρώπους με προηγουμένως αθεράπευτο μεταστατικό καρκίνο του παγκρέατος. Οι συμμετέχοντες έλαβαν τη συνήθη χημειοθεραπεία με gemcitabine και nab-paclitaxel, μαζί είτε με εικονικό φάρμακο είτε με ενδοφλέβιο ή από του στόματος paricalcitol.
Ο βασικός στόχος ήταν η ασφάλεια. Ο συνδυασμός χορηγήθηκε συνολικά με ασφάλεια, αν και πέντε από τους 12 ανθρώπους που έλαβαν paricalcitol από το στόμα εμφάνισαν αυξημένο ασβέστιο στο αίμα. Η ανεπιθύμητη ενέργεια αντιμετωπίστηκε με τις συνήθεις μειώσεις της δόσης.
Οι ερευνητές πήραν βιοψίες πριν από τη θεραπεία και έπειτα από τέσσερις έως έξι εβδομάδες. Το paricalcitol μείωσε την ενεργοποίηση των ινοβλαστών μέσα στους όγκους, χωρίς να μειώσει τον συνολικό αριθμό τους, και συνδέθηκε με περισσότερα T cells στο μικροπεριβάλλον του όγκου.
Ενθαρρυντικά σήματα, όχι απόδειξη αποτελεσματικότητας
Ανάμεσα στους 24 ασθενείς που έλαβαν paricalcitol, 10 εμφάνισαν μερική ανταπόκριση, δηλαδή 42%. Στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου ανταποκρίθηκε ένας από τους 12, ποσοστό 9%. Πέντε άνθρωποι στις ομάδες του paricalcitol παρέμεναν χωρίς εξέλιξη της νόσου στο ένα έτος, ενώ αυτό δεν συνέβη σε κανέναν από την ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Οι αριθμοί αυτοί δεν πρέπει να διαβαστούν ως οριστική σύγκριση θεραπείας. Η δοκιμή σχεδιάστηκε κυρίως για να εξετάσει την ασφάλεια και όχι για να αποδείξει ότι το paricalcitol βελτιώνει την επιβίωση. Το μικρό μέγεθος του δείγματος αφήνει επίσης ανοιχτό το ενδεχόμενο τα σήματα ανταπόκρισης να επηρεάζονται από τυχαίες διαφορές μεταξύ των ομάδων.
Ένα ακόμη ενδιαφέρον εύρημα ήταν ότι οι ασθενείς των οποίων οι όγκοι είχαν υψηλότερα επίπεδα του υποδοχέα της βιταμίνης D ανταποκρίθηκαν καλύτερα στη χημειοθεραπεία και είχαν τη μεγαλύτερη συνολική επιβίωση. Το αποτέλεσμα μπορεί να οδηγήσει σε έναν μελλοντικό βιοδείκτη επιλογής ασθενών, αλλά χρειάζεται επιβεβαίωση σε μεγαλύτερες μελέτες.
Γιατί χρειάζονται μεγαλύτερες μελέτες
Η προσέγγιση στηρίζεται σε προηγούμενα εργαστηριακά ευρήματα του Salk Institute, σύμφωνα με τα οποία ο υποδοχέας της βιταμίνης D ρυθμίζει ινοβλάστες στο ήπαρ και το πάγκρεας. Στα προκλινικά μοντέλα, ανάλογα της βιταμίνης D όπως το paricalcitol περιόρισαν την ίνωση και την παγκρεατίτιδα, ενώ στα μοντέλα καρκίνου του παγκρέατος ανέστρεψαν την ενεργοποίηση των ινοβλαστών.
Το κρίσιμο ερώτημα πλέον είναι αν η αναμόρφωση του ιστού γύρω από τον όγκο μεταφράζεται σε ουσιαστικό κλινικό όφελος: μεγαλύτερη επιβίωση, καλύτερο έλεγχο της νόσου και αποδεκτή ασφάλεια. Για να απαντηθεί, απαιτούνται μεγαλύτερες δοκιμές που θα έχουν σχεδιαστεί εξαρχής για τη σύγκριση αποτελεσματικότητας και όχι μόνο για την επιβεβαίωση της ασφάλειας.
Το εύρημα δείχνει μια πιθανή νέα διαδρομή στη θεραπεία του παγκρεατικού καρκίνου: να γίνει πρώτα πιο «προσβάσιμο» το περιβάλλον του όγκου, ώστε η χημειοθεραπεία και τα ανοσοκύτταρα να μπορούν να δράσουν αποτελεσματικότερα. Δεν αποτελεί όμως ακόμη εγκεκριμένη θεραπεία ούτε λόγο για αλλαγή αγωγής χωρίς ιατρική καθοδήγηση.