Η ανοσοθεραπεία μπορεί να δώσει στα T cells την ώθηση που χρειάζονται για να επιτεθούν σε έναν όγκο, όμως η επίθεση δεν διαρκεί πάντα όσο χρειάζεται. Όταν τα κύτταρα αναγνωρίζουν ξανά και ξανά τα ίδια καρκινικά αντιγόνα, μπορεί να εξαντληθούν και να χάσουν την ικανότητα να κρατούν την ανάπτυξη του όγκου υπό έλεγχο.
Μια μελέτη ερευνητών του Memorial Sloan Kettering Cancer Center δείχνει ότι το πρόβλημα ίσως συνδέεται λιγότερο με την έλλειψη ενέργειας και περισσότερο με το πώς αυτή καταναλώνεται. Στα πειράματα, η αναστολή του σηματοδοτικού μορίου MEK βοήθησε T cells να περιορίσουν τη μεταβολική τους δαπάνη και να παραμείνουν ενεργά για μεγαλύτερο διάστημα.
Το MEK οδηγεί τα κύτταρα σε υπερβολική κατανάλωση
Τα T cells χρειάζονται ενέργεια για να πολλαπλασιάζονται, να επιβιώνουν και να παράγουν κυτταροτοξικές πρωτεΐνες, δηλαδή μόρια που συμβάλλουν στην καταστροφή καρκινικών κυττάρων. Όταν παραμένουν για μεγάλο διάστημα μέσα σε έναν όγκο, τα μιτοχόνδριά τους δέχονται συνεχή πίεση για να μετατρέπουν θρεπτικά συστατικά σε ATP, το βασικό ενεργειακό «νόμισμα» του κυττάρου.
Η ομάδα του Santosha Vardhana εντόπισε το MEK ως σημαντικό ρυθμιστή αυτής της διαδικασίας. Η υπερβολική ενεργοποίησή του φαίνεται να ωθεί τα T cells να επενδύουν μεγάλες ποσότητες ενέργειας στην παραγωγή πρωτεϊνών που σκοτώνουν καρκινικά κύτταρα. Με τον χρόνο, η κατάσταση αυτή μπορεί να οδηγήσει σε terminal exhaustion, μια βαθιά εξάντληση από την οποία η ανοσοθεραπεία δυσκολεύεται να τα επαναφέρει.
Το εύρημα ανατρέπει εν μέρει την απλή εικόνα ενός «τεμπέλικου» εξαντλημένου κυττάρου. Στα μοντέλα της μελέτης, τα εξαντλημένα T cells παρέμεναν μεταβολικά δραστήρια· το πρόβλημα ήταν ότι κατανάλωναν υπερβολικά πολλούς πόρους για μία συγκεκριμένη λειτουργία.
Λιγότερη ένταση, μεγαλύτερη διάρκεια
Όταν οι ερευνητές μπλόκαραν το MEK, τα T cells πολλαπλασιάζονταν περισσότερο ενώ κατανάλωναν λιγότερη ενέργεια. Η χαμηλότερη σηματοδότηση περιόριζε την πίεση για αδιάκοπη παραγωγή κυτταροτοξικών πρωτεϊνών και επέτρεπε σε μέρος του πληθυσμού να παραμένει βιώσιμο μέσα στο δύσκολο περιβάλλον του όγκου.
Η προσέγγιση έχει όμως σαφές αντάλλαγμα. Η αναστολή του MEK μπορεί να κάνει την ανοσολογική επίθεση πιο αργή και λιγότερο έντονη, ενώ ταυτόχρονα βοηθά τα κύτταρα να διατηρηθούν περισσότερο. Για έναν μικρό όγκο με πολλά T cells, η μέγιστη ένταση ίσως είναι προτιμότερη. Για έναν μεγάλο όγκο ή για μια περίπτωση όπου τα κύτταρα είναι λίγα, η διάρκεια μπορεί να αποδειχθεί πιο σημαντική.
Η ίδια η εξάντληση δεν είναι πάντα παθολογική αποτυχία. Προηγούμενη έρευνα έχει δείξει ότι μπορεί να λειτουργεί ως μηχανισμός επιβίωσης: μειώνοντας τη δραστηριότητά τους, τα T cells αποφεύγουν την υπερδιέγερση και τον πρόωρο θάνατο. Επομένως, το ζητούμενο δεν είναι απαραίτητα να εξαλειφθεί η εξάντληση, αλλά να ρυθμιστεί ώστε τα κύτταρα να διατηρούν χρήσιμη δράση χωρίς να «καίνε» όλο το ενεργειακό τους απόθεμα.
Πιθανή εφαρμογή σε περισσότερες θεραπείες
Οι ερευνητές θεωρούν ότι η ιδέα θα μπορούσε να εξεταστεί σε διαφορετικές μορφές ανοσοθεραπείας. Οι αναστολείς MEK έχουν ήδη εγκριθεί για ορισμένες ενδείξεις, γεγονός που θα μπορούσε να διευκολύνει τον σχεδιασμό νέων δοκιμών, χωρίς να σημαίνει ότι η συγκεκριμένη χρήση έχει αποδειχθεί ασφαλής ή αποτελεσματική.
Μία πιθανή κατεύθυνση είναι ο συνδυασμός με checkpoint inhibitors, τα οποία αφαιρούν βιολογικά «φρένα» από τα T cells. Άλλες είναι η CAR-T θεραπεία, όπου η παραμονή των τροποποιημένων κυττάρων αποτελεί σημαντική πρόκληση, η θεραπεία με tumor-infiltrating lymphocytes και τα bispecific antibodies, που μπορούν να ενεργοποιούν έντονα τα T cells αλλά ίσως να επιταχύνουν και την εξάντλησή τους.
Το κρίσιμο ερώτημα είναι ο χρονισμός και η επιλογή των ασθενών. Ένας αναστολέας MEK δεν θα ήταν λογικό να χορηγείται αδιάκριτα σε κάθε ανοσοθεραπεία, επειδή η μείωση της δραστηριότητας των T cells μπορεί να στερήσει από ορισμένους ασθενείς την ισχυρή αρχική επίθεση που χρειάζονται.
Από το εργαστήριο στην κλινική δοκιμή
Τα αποτελέσματα προέρχονται από εργαστηριακά και ζωικά μοντέλα. Δεν αποδεικνύουν ακόμη ότι ένας αναστολέας MEK παρατείνει την επιβίωση ή βελτιώνει την ανταπόκριση ανθρώπων με καρκίνο, ούτε ότι ο συνδυασμός θα είναι ανεκτός σε πραγματικές θεραπευτικές συνθήκες.
Η μελέτη δημοσιεύτηκε στο Immunity με τίτλο «MEK-dependent bioenergetic demand drives terminal CD8 T cell exhaustion». Το επόμενο βήμα είναι να φανεί αν η μεταβολική «οικονομία» των T cells μπορεί να μεταφραστεί σε ελεγχόμενη κλινική παρέμβαση: με ποια δόση, για πόσο διάστημα και σε ποιους όγκους η χαμηλότερη ένταση θα δίνει πραγματικό θεραπευτικό πλεονέκτημα.