Μια εξατομικευμένη θεραπεία με αντινοηματικά ολιγονουκλεοτίδια (ASO) συνδέθηκε με λιγότερες κρίσεις και βελτιώσεις στην ανάπτυξη σε δύο αγόρια με σπάνια, σοβαρή μορφή επιληπτικής εγκεφαλοπάθειας. Τα αποτελέσματα είναι ενθαρρυντικά, αλλά προέρχονται από δύο μεμονωμένες, πρώιμες μελέτες και χρειάζονται μακρόχρονη παρακολούθηση.
Δύο ξεχωριστές θεραπείες για δύο παιδιά
Η μελέτη αφορούσε δύο αγόρια 9 και 14 ετών με αναπτυξιακή και επιληπτική εγκεφαλοπάθεια που συνδέεται με παραλλαγές του γονιδίου SCN2A. Πρόκειται για σοβαρές νευρολογικές καταστάσεις, στις οποίες οι κρίσεις μπορεί να αρχίζουν πολύ νωρίς και να μην ελέγχονται επαρκώς με τα συνήθη αντιεπιληπτικά φάρμακα.
Οι ερευνητές δεν χρησιμοποίησαν την ίδια θεραπεία και για τους δύο. Σχεδίασαν για κάθε παιδί ένα διαφορετικό ASO, ένα μικρό συνθετικό μόριο που δρα στο RNA. Στόχος ήταν να μειωθεί επιλεκτικά η έκφραση του μεταλλαγμένου αντιγράφου του SCN2A, διατηρώντας όσο γίνεται το φυσιολογικό αντίγραφο του γονιδίου.
Τι έδειξαν τα αποτελέσματα
Σύμφωνα με τη δημοσίευση στο Nature Medicine, η συχνότητα των κρίσεων εκτιμήθηκε ότι μειώθηκε κατά 26% στο πρώτο παιδί και κατά 90% στο δεύτερο. Στο πρώτο παιδί, η εκτίμηση για τη μείωση των κρίσεων δεν έφτασε στατιστική σημαντικότητα, ένα ουσιώδες όριο για την ερμηνεία του ευρήματος.
Και τα δύο παιδιά εμφάνισαν βελτιώσεις σε δείκτες νευροαναπτυξιακών δεξιοτήτων και μειώθηκε η ανάγκη για ορισμένα συγχορηγούμενα φάρμακα. Το 14χρονο αγόρι, που πριν από τη θεραπεία δεν περπατούσε, απέκτησε ανεξάρτητο βάδισμα στα 15 του, μαζί με βελτίωση στην αταξία και στην κινητική του ικανότητα.
Γιατί η επιλεκτικότητα έχει σημασία
Το SCN2A κωδικοποιεί έναν νευρωνικό δίαυλο νατρίου. Σε ορισμένες παθολογικές παραλλαγές, η αυξημένη ή αλλοιωμένη λειτουργία του διαύλου μπορεί να ενισχύει τη διεγερσιμότητα των νευρώνων και να συμβάλλει στις κρίσεις.
Η επιλεκτική προσέγγιση επιχειρεί να «σιγήσει» το προβληματικό αντίγραφο χωρίς να μειώσει στον ίδιο βαθμό το υγιές, κάτι ιδιαίτερα σημαντικό επειδή η ποσότητα της πρωτεΐνης που παράγει το γονίδιο επηρεάζει τη λειτουργία του εγκεφάλου. Η ομάδα χρησιμοποίησε γενετικές διαφορές που επέτρεπαν να ξεχωρίσει το μεταλλαγμένο από το φυσιολογικό αντίγραφο σε κάθε παιδί.
Υποσχόμενο σήμα, όχι έτοιμη θεραπεία
Οι δύο παρεμβάσεις ήταν ανοικτές, εξατομικευμένες μελέτες ενός ατόμου η καθεμία και όχι τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή. Δεν αναφέρθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που να αποδίδονται στα ASO, όμως αυτό δεν αρκεί για να τεκμηριωθεί η μακροχρόνια ασφάλεια ή η αποτελεσματικότητα.
Οι συγγραφείς τονίζουν ότι απαιτείται παρακολούθηση σε βάθος χρόνου. Η αξία της εργασίας βρίσκεται και στο μοντέλο που προτείνει: οι προσεκτικά σχεδιασμένες θεραπείες για κάθε ασθενή ίσως μπορέσουν στο μέλλον να επεκταθεί και σε περισσότερους ανθρώπους με σπάνιες μονογονιδιακές νευρολογικές παθήσεις.