Η CAR-T θεραπεία έχει αλλάξει τη φροντίδα ορισμένων καρκίνων του αίματος, όμως σήμερα απαιτεί μια δύσκολη και ακριβή αλυσίδα: τα T κύτταρα αφαιρούνται από τον ασθενή, τροποποιούνται σε εξειδικευμένη μονάδα και επιστρέφουν στον οργανισμό μετά από εβδομάδες. Ερευνητές του University of California, San Francisco (UCSF) δοκίμασαν έναν διαφορετικό δρόμο: να μετατρέψουν τα κύτταρα σε CAR-T απευθείας μέσα στο σώμα.
Δύο σωματίδια, ένας στοχευμένος μηχανισμός
Η προσέγγιση βασίζεται σε δύο διαφορετικά σωματίδια. Το πρώτο μεταφέρει τα εργαλεία CRISPR-Cas9 και φέρει στην επιφάνειά του αντισώματα που αναγνωρίζουν το CD3, μια πρωτεΐνη των T κυττάρων. Το δεύτερο μεταφέρει το DNA με τις οδηγίες για τον χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου, δηλαδή τον CAR που βοηθά το T κύτταρο να αναγνωρίζει και να επιτίθεται στα καρκινικά κύτταρα.
Το κρίσιμο σημείο είναι ότι οι ερευνητές σχεδίασαν το σύστημα ώστε το νέο DNA να ενσωματώνεται σε συγκεκριμένη θέση του γονιδιώματος. Η θέση αυτή περιλαμβάνει έναν μοριακό «διακόπτη» που ενεργοποιείται στα T κύτταρα, περιορίζοντας την παραγωγή του CAR στα κύτταρα-στόχους. Η μελέτη δημοσιεύθηκε στο Nature και περιγράφει στοχευμένη εισαγωγή μεγάλης αλληλουχίας DNA χωρίς να απομονωθούν πρώτα τα ανθρώπινα T κύτταρα.
Ισχυρή απόκριση σε τρία μοντέλα καρκίνου
Η ομάδα δοκίμασε την τεχνική σε ποντίκια με εξανθρωπισμένο ανοσοποιητικό σύστημα. Μετά από μία έγχυση, ο ανιχνεύσιμος καρκίνος εξαφανίστηκε μέσα σε δύο εβδομάδες σχεδόν σε όλα τα ζώα με επιθετική λευχαιμία, ενώ τα νέα CAR-T κύτταρα έφτασαν σε ορισμένα όργανα έως και το 40% του πληθυσμού των ανοσοκυττάρων. Η θεραπεία εξάλειψε τη νόσο στον μυελό των οστών και στον σπλήνα.
Παρόμοια αποτελέσματα καταγράφηκαν σε μοντέλο πολλαπλού μυελώματος και σε συμπαγή όγκο τύπου σαρκώματος. Το τελευταίο εύρημα έχει ιδιαίτερο ενδιαφέρον, επειδή οι συμπαγείς όγκοι είναι συνήθως δυσκολότερος στόχος για τις CAR-T θεραπείες. Τα κύτταρα που δημιουργήθηκαν μέσα στο σώμα φάνηκαν επίσης να διατηρούν καλύτερα χαρακτηριστικά πολλαπλασιασμού από συγκρίσιμα κύτταρα που παράγονται στο εργαστήριο, σύμφωνα με τους ερευνητές.
Το μεγάλο εμπόδιο είναι η ασφάλεια
Στην κλασική διαδικασία, οι επιστήμονες μπορούν να ελέγξουν τα τροποποιημένα κύτταρα πριν τα επιστρέψουν στον ασθενή. Στην in vivo παραγωγή αυτός ο ποιοτικός έλεγχος μετά την τροποποίηση δεν είναι διαθέσιμος. Γι’ αυτό η ακρίβεια της στόχευσης, η αποφυγή αλλαγών σε άλλα κύτταρα και ο έλεγχος της ανοσολογικής απόκρισης είναι απαραίτητα ζητήματα πριν από οποιαδήποτε κλινική εφαρμογή.
Η μελέτη δεν αποτελεί θεραπεία για ανθρώπους και δεν δείχνει ακόμη ότι η μέθοδος είναι ασφαλής ή αποτελεσματική σε ασθενείς. Οι ερευνητές πρέπει να κλιμακώσουν την πλατφόρμα, να επιβεβαιώσουν τη συμπεριφορά της σε ανθρώπινα συστήματα και να περάσουν από κλινικές δοκιμές. Αν αυτά τα βήματα είναι επιτυχή, η παραγωγή CAR-T μέσα στον οργανισμό θα μπορούσε να μειώσει τον χρόνο αναμονής, το κόστος και την εξάρτηση από εξειδικευμένες μονάδες — χωρίς όμως να παρακάμπτει τις απαιτήσεις ασφάλειας της γονιδιακής θεραπείας.