Μια παραλλαγή του γονιδίου APOE, η APOE2, συνδέεται εδώ και χρόνια με μικρότερο κίνδυνο για νόσο Αλτσχάιμερ και με μεγαλύτερη μακροζωία. Νέα έρευνα του Buck Institute for Research on Aging επιχειρεί να εξηγήσει το γιατί: σε εργαστηριακά μοντέλα, νευρώνες με APOE2 εμφάνισαν λιγότερη βλάβη στο DNA και μεγαλύτερη αντοχή σε μηχανισμούς κυτταρικής γήρανσης.
Η μελέτη δεν αποτελεί γονιδιακή θεραπεία ούτε έχει δοκιμαστεί ως θεραπεία σε ανθρώπους. Προσφέρει όμως μια πιο συγκεκριμένη εικόνα για βιολογικές διεργασίες που ίσως στο μέλλον αξιοποιηθούν για την προστασία του εγκεφάλου.
Τρεις εκδοχές του ίδιου γονιδίου
Το APOE υπάρχει κυρίως σε τρεις κοινές μορφές: APOE2, APOE3 και APOE4. Διαφέρουν μόνο σε δύο αμινοξέα, όμως οι συσχετίσεις τους με τη γήρανση του εγκεφάλου είναι πολύ διαφορετικές. Η APOE4 θεωρείται ο ισχυρότερος γνωστός γενετικός παράγοντας κινδύνου για την όψιμη μορφή της νόσου Αλτσχάιμερ, ενώ η APOE2 έχει συσχετιστεί σε πληθυσμιακές μελέτες με χαμηλότερο κίνδυνο άνοιας.
Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν ανθρώπινα επαγόμενα πολυδύναμα βλαστοκύτταρα, τα οποία είχαν τροποποιηθεί ώστε να διαφέρουν μόνο στο σημείο του APOE. Από αυτά δημιούργησαν ανασταλτικούς GABAεργικούς και διεγερτικούς γλουταμινεργικούς νευρώνες. Μελέτησαν επίσης τον ιππόκαμπο ηλικιωμένων ποντικών που έφεραν τις ανθρώπινες εκδοχές APOE2, APOE3 ή APOE4.
Λιγότερη βλάβη στο DNA, περισσότερη αντοχή στο στρες
Στους νευρώνες με APOE2, οι αναλύσεις RNA έδειξαν ισχυρότερη ενεργοποίηση οδών που σχετίζονται με την επιδιόρθωση του DNA και την απόκριση στη βλάβη. Άμεσες μετρήσεις θραύσεων του DNA έδειξαν επίσης λιγότερη βλάβη σε σχέση με νευρώνες που έφεραν τις άλλες δύο παραλλαγές.
Η ομάδα εξέθεσε διεγερτικούς νευρώνες σε ακτινοβολία ή δοξορουβικίνη, δύο παράγοντες που προκαλούν έντονο κυτταρικό στρες και βλάβη στο DNA. Οι νευρώνες με APOE2 εμφάνισαν χαμηλότερα επίπεδα δεικτών κυτταρικής γήρανσης, όπως οι p16 και CRYAB. Είχαν ακόμη μικρότερους πυρηνίσκους και καλύτερα διατηρημένη πυρηνική αρχιτεκτονική.
Η κυτταρική γήρανση, ή κυτταρική σενέσκενς, περιγράφει μια κατάσταση στην οποία τα κύτταρα έχουν υποστεί βλάβη και λειτουργούν λιγότερο αποτελεσματικά. Αυξάνεται με την ηλικία και θεωρείται ότι συμβάλλει στη νευροεκφύλιση. Η παρατήρηση ότι η APOE2 φαίνεται να περιορίζει αυτούς τους δείκτες δεν αποδεικνύει ότι προλαμβάνει τη νόσο Αλτσχάιμερ, αλλά δίνει στους ερευνητές μια πιθανή κατεύθυνση διερεύνησης.
Ένα πρώιμο σήμα για πιθανές παρεμβάσεις
Σε ένα ακόμη πείραμα, οι ερευνητές πρόσθεσαν ανασυνδυασμένη πρωτεΐνη APOE2 σε νευρώνες με APOE4. Μετά από έκθεση σε ακτινοβολία, παρατήρησαν μειωμένη σηματοδότηση βλάβης του DNA. Το εύρημα είναι πρώιμο και περιορίζεται σε κυτταρικό μοντέλο, ωστόσο υποστηρίζει την ιδέα ότι ένα μέρος της προστατευτικής δράσης ενδέχεται να μην εξαρτάται αποκλειστικά από το να έχει κάποιος κληρονομήσει την παραλλαγή APOE2.
Παρόμοια εικόνα προέκυψε στους ποντικούς. Οι ηλικιωμένοι ποντικοί με APOE2 είχαν στον ιππόκαμπο μικρότερους πυρηνίσκους, υψηλότερα επίπεδα της πρωτεΐνης Lamin A/C και καλύτερα διατηρημένη ετεροχρωματίνη από τα ζώα με APOE3 ή APOE4. Πρόκειται για χαρακτηριστικά που συνδέονται με υγιέστερη κυτταρική γήρανση, όχι όμως με απόδειξη κλινικού οφέλους.
Τι μπορεί να σημαίνει για την έρευνα του Αλτσχάιμερ
Η έρευνα μεταφέρει μέρος της συζήτησης πέρα από τον γνωστό ρόλο του APOE στη μεταφορά λιπιδίων και στη βιολογία του αμυλοειδούς-βήτα. Δείχνει ότι οι παραλλαγές του γονιδίου ίσως επηρεάζουν και την ικανότητα των νευρώνων να προστατεύουν και να επιδιορθώνουν το γενετικό τους υλικό.
Οι επιστήμονες δεν γνωρίζουν ακόμη με ποιον ακριβώς μηχανισμό η APOE2 σταθεροποιεί τον πυρηνικό φάκελο και ενισχύει την επιδιόρθωση του DNA. Επόμενα βήματα θα μπορούσαν να εξετάσουν ενώσεις που μιμούνται τη δράση της APOE2, θεραπείες που στοχεύουν την επιδιόρθωση του DNA ή παρεμβάσεις για την απομάκρυνση γηρασμένων κυττάρων από τον εγκέφαλο.
Για ανθρώπους με APOE4, τα αποτελέσματα δεν αλλάζουν σήμερα την ιατρική φροντίδα ούτε αποτελούν οδηγία για γενετικό έλεγχο ή θεραπεία. Είναι, όμως, ένα ενδιαφέρον κομμάτι της βασικής έρευνας που μπορεί να βοηθήσει να σχεδιαστούν μελλοντικά, ασφαλέστερα ερευνητικά μονοπάτια.
Πηγή
ScienceDaily: APOE2 may protect the brain from Alzheimer's and aging