Η κατανόηση του ανθρώπινου γονιδιώματος σκοντάφτει σε ένα απλό αλλά τεράστιο πρόβλημα κλίμακας: κάθε θέση στο DNA μπορεί να αλλάξει, όμως δεν είναι πρακτικό να δοκιμαστεί εργαστηριακά η επίδραση και των περίπου 9 δισεκατομμυρίων πιθανών αλλαγών ενός γράμματος. Το AlphaGenome Atlas της Google DeepMind επιχειρεί να μετατρέψει αυτόν τον όγκο πιθανών μεταλλάξεων σε έναν ερευνητικό χάρτη.
Ένας άτλαντας για τις παραλλαγές του DNA
Η πλατφόρμα συγκεντρώνει προϋπολογισμένες προβλέψεις του μοντέλου AlphaGenome για το πώς κάθε μονο-νουκλεοτιδική παραλλαγή μπορεί να επηρεάζει μοριακές λειτουργίες. Οι προβλέψεις καλύπτουν χιλιάδες χαρακτηριστικά ρύθμισης γονιδίων, σε εκατοντάδες τύπους κυττάρων και ιστών ανθρώπων και ποντικών.
Η DeepMind παρουσιάζει το Atlas ως συμπλήρωμα του αρχικού μοντέλου AlphaGenome. Αντί οι ερευνητές να εξετάζουν μία-μία συγκεκριμένη παραλλαγή, μπορούν να περιηγηθούν σε μια ευρύτερη εικόνα του γονιδιώματος και να εντοπίσουν γρηγορότερα τις αλλαγές που αξίζει να μελετηθούν πειραματικά.
Το σύνολο δεδομένων έχει μέγεθος περίπου 1 petabyte, δηλαδή πάνω από 30 φορές το μέγεθος της AlphaFold Database όπως το συγκρίνει η ίδια η Google. Η πρόσβαση προσφέρεται μέσω διαδικτυακής πύλης και API για ακαδημαϊκή έρευνα, ενώ η εταιρεία αναφέρει ότι η εμπορική χρήση στο Google Cloud θα ακολουθήσει.
Το AVI score και η «σκοτεινή» πλευρά του γονιδιώματος
Κεντρικό στοιχείο του Atlas είναι το AlphaGenome Variant Impact score, ή AVI score. Συνδυάζει προβλέψεις του AlphaGenome με το AlphaMissense, το μοντέλο της DeepMind για αλλαγές που επηρεάζουν πρωτεΐνες, ώστε να δίνει έναν ενιαίο τρόπο κατάταξης των πιθανών επιπτώσεων μιας παραλλαγής.
Η αξία αυτής της προσέγγισης δεν περιορίζεται στα περίπου 2% του γονιδιώματος που κωδικοποιεί πρωτεΐνες. Το υπόλοιπο 98% περιλαμβάνει μη κωδικές περιοχές που ρυθμίζουν τη δραστηριότητα των γονιδίων και φιλοξενούν πολλές παραλλαγές οι οποίες συνδέονται με χαρακτηριστικά και ασθένειες. Το Atlas επιχειρεί να φωτίσει και αυτή τη λιγότερο κατανοητή περιοχή.
Οι ερευνητές μπορούν επίσης να δουν ποια βιολογικά χαρακτηριστικά φαίνεται να συνεισφέρουν σε μια υψηλή βαθμολογία AVI, όπως η προσβασιμότητα της χρωματίνης, η έκφραση γονιδίων ή το RNA splicing. Η πλατφόρμα περιλαμβάνει ακόμη μοτίβα DNA και τις θέσεις τους, ώστε οι προβλέψεις να συνδέονται με πιθανές θέσεις πρόσδεσης μεταγραφικών παραγόντων.
Από τις σπάνιες ασθένειες στην πληθυσμιακή γενετική
Σύμφωνα με τη DeepMind, συνεργάτες της χρησιμοποίησαν το AVI score για να περιορίσουν την αναζήτηση σε περιπτώσεις σπάνιων ασθενειών που παραμένουν άλυτες. Σε παράδειγμα που αναφέρεται στο άρθρο, η ανάλυση υπέδειξε παραλλαγή στο γονίδιο DNM1, το οποίο συνδέεται με επιληπτική εγκεφαλοπάθεια. Οι εργαστηριακοί έλεγχοι επιβεβαίωσαν την προβλεπόμενη επίδραση στη δημιουργία λανθασμένης θέσης splicing.
Σε διαφορετική εφαρμογή, ανάλυση δεδομένων από περισσότερους από 54.000 συμμετέχοντες της UK Biobank φέρεται να εντόπισε 22% περισσότερες συσχετίσεις σε μη κωδικές παραλλαγές, όταν αυτές ομαδοποιήθηκαν με βάση τις προβλεπόμενες μοριακές επιδράσεις τους. Το αποτέλεσμα είναι ερευνητικό εύρημα και όχι απόδειξη ότι το μοντέλο μπορεί από μόνο του να εξηγήσει ή να προβλέψει μια νόσο.
Γιατί δεν είναι ακόμη διάγνωση
Το AlphaGenome Atlas είναι εργαλείο προτεραιοποίησης και ερμηνείας, όχι έτοιμη κλινική υπηρεσία. Οι προβλέψεις του μπορούν να δείξουν ποιες παραλλαγές αξίζει να εξεταστούν, όμως χρειάζονται ανεξάρτητη πειραματική επιβεβαίωση, κλινικά δεδομένα και μακροχρόνια αξιολόγηση πριν συνδεθούν με διάγνωση ή θεραπευτική απόφαση.
Η ίδια η Google DeepMind διευκρινίζει ότι το AlphaGenome δεν έχει επικυρωθεί ούτε εγκριθεί για κλινική χρήση. Αυτό είναι κρίσιμο όριο, ειδικά όταν μια υψηλή βαθμολογία μπορεί εύκολα να παρερμηνευθεί ως βεβαιότητα για τον κίνδυνο ενός ανθρώπου.
Η ουσιαστική αλλαγή βρίσκεται αλλού: ένας ερευνητής μπορεί πλέον να ξεκινήσει από έναν υπολογιστικό χάρτη ολόκληρου του γονιδιώματος, να ιεραρχήσει υποψήφιες παραλλαγές και να κατευθύνει πιο αποδοτικά τα πειράματα. Αν οι προβλέψεις αντέξουν στον έλεγχο της βιολογίας, τέτοια εργαλεία μπορούν να επιταχύνουν την αναζήτηση μηχανισμών σπάνιων ασθενειών και νέων θεραπευτικών στόχων, χωρίς να καταργούν την ανάγκη για εργαστήριο και κλινική κρίση.
Πηγή: Google DeepMind