Μια ομάδα επιστημόνων από το Πανεπιστήμιο της Γιούτα ανακάλυψε έναν απροσδόκητο μηχανισμό μέσω του οποίου η νόσος Αλτσχάιμερ εξαπλώνεται στον εγκέφαλο, ανοίγοντας τον δρόμο για νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις που θα μπορούσαν να επιβραδύνουν ή ακόμα και να σταματήσουν την εξέλιξη της νευροεκφυλιστικής νόσου.
Η ανακάλυψη αφορά την πρωτεΐνη Arc, η οποία υπό φυσιολογικές συνθήκες βοηθά τους νευρώνες να επικοινωνούν μεταξύ τους. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η τοξική πρωτεΐνη Tau, το χαρακτηριστικό γνώρισμα της νόσου Αλτσχάιμερ, εκμεταλλεύεται αυτό το φυσικό σύστημα επικοινωνίας για να εξαπλωθεί από κατεστραμμένους νευρώνες σε υγιείς.
Η νόσος Αλτσχάιμερ χαρακτηρίζεται από τη συσσώρευση της τοξικής πρωτεΐνης Tau, η οποία προκαλεί βλάβες και τελικά θανατώνει τα εγκεφαλικά κύτταρα. Καθώς η πρωτεΐνη αυτή μετακινείται σε νέες περιοχές του εγκεφάλου, η νόσος εξελίσσεται, οδηγώντας σε επιδείνωση της μνήμης και της γνωστικής λειτουργίας.
Πώς η πρωτεΐνη Arc βοηθά την Tau να ταξιδεύει
Για να διερευνήσουν τον τρόπο εξάπλωσης του Αλτσχάιμερ, οι ερευνητές συνέκριναν ποντίκια με το μοντέλο της νόσου, με και χωρίς την πρωτεΐνη Arc. Τα πειράματά τους έδειξαν ότι η Arc είναι απαραίτητη για τη μεταφορά της τοξικής Tau μεταξύ των νευρώνων.
Υπό φυσιολογικές συνθήκες, η Arc παίζει σημαντικό ρόλο στη λειτουργία του εγκεφάλου. Η πρωτεΐνη συσκευάζεται μέσα σε μικροσκοπικά σακίδια που ονομάζονται εξωκυτταρικά κυστίδια (EVs), τα οποία ταξιδεύουν από τον έναν νευρώνα στον άλλο μεταφέροντας σημαντικά κυτταρικά σήματα.
Οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι η τοξική Tau μπορεί να εκμεταλλευτεί αυτό το φυσικό σύστημα επικοινωνίας. Προσκολλώμενη στην Arc μέσα σε αυτά τα μικροσκοπικά κυστίδια, η Tau ταξιδεύει από έναν άρρωστο νευρώνα σε έναν υγιή, όπου μπορεί να συνεχίσει να εξαπλώνει τη νόσο.
Η Tau μετατρέπει τους υγιείς νευρώνες σε τοξικούς
Κάθε νευρώνας περιέχει Tau, αλλά στη νόσο Αλτσχάιμερ η πρωτεΐνη αρχίζει να συσσωματώνεται σε μεγάλες, κολλώδεις μάζες που παρεμβαίνουν στο εσωτερικό σύστημα μεταφοράς του κυττάρου, πριν τελικά το θανατώσουν.
Η Mitali Tyagi, μεταδιδακτορική ερευνήτρια στο Πανεπιστήμιο Ουάσινγκτον στο Σεντ Λούις και πρώτη συγγραφέας της μελέτης, παρομοιάζει αυτές τις μάζες με «τέρατα κόλλας».
«Κολλούν μεταξύ τους και μπλοκάρουν τη μεταφορά μέσα στον νευρώνα», εξηγεί η Tyagi. «Αλλά μπορούν να διασπαστούν σε μικρότερα "τέρατα κόλλας", που ονομάζονται σπέρματα Tau, τα οποία μπορούν στη συνέχεια να μεταφερθούν σε έναν νέο νευρώνα. Και μόλις αυτό το σπέρμα Tau έρθει σε επαφή με υγιή Tau, μπορεί να τη διαφθείρει. Έτσι, η παθολογία ξεκινά ξανά από την αρχή σε έναν υγιή νευρώνα.»
Στο μοντέλο ποντικού με Αλτσχάιμερ, η ομάδα βρήκε εξωκυτταρικά κυστίδια που περιείχαν τόσο Arc όσο και «κολλώδη» Tau στον εγκεφαλικό ιστό. Αυτά τα κυστίδια ήταν ικανά να εισέλθουν σε υγιή κύτταρα και να πυροδοτήσουν τον σχηματισμό νέων συσσωματωμάτων Tau.
Η εικόνα άλλαξε δραματικά όταν αφαιρέθηκε η Arc. Τα ποντίκια που δεν είχαν την πρωτεΐνη παρουσίαζαν εξωκυτταρικά κυστίδια με πολύ λίγη Tau και η νόσος δεν μπορούσε πλέον να εξαπλωθεί αποτελεσματικά σε γειτονικά εγκεφαλικά κύτταρα.
«Όταν αφαιρέσαμε την Arc, είδαμε ότι η μεταφορά της Tau μειώθηκε δραστικά», λέει η Tyagi. «Σχεδόν εξαφανίστηκε.»
Η Arc έχει τόσο βλαβερές όσο και ωφέλιμες επιδράσεις
Παρόλο που ο αποκλεισμός της Arc μπορεί να ακούγεται σαν μια προφανής θεραπευτική στρατηγική, οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι η πρωτεΐνη επιτελεί επίσης μια σημαντική προστατευτική λειτουργία στα πρώιμα στάδια της νόσου.
Βοηθώντας τους νευρώνες να αποβάλλουν την περίσσεια τοξικής Tau, η Arc φαίνεται να επιτρέπει στα κατεστραμμένα κύτταρα να επιβιώνουν περισσότερο. Σε ποντίκια χωρίς Arc, η τοξική Tau παρέμενε παγιδευμένη μέσα στους νευρώνες, προκαλώντας τον ταχύτερο θάνατο των ήδη άρρωστων κυττάρων.
«Όταν η Arc απουσιάζει, η Tau παγιδεύεται μέσα στους νευρώνες και συσσωρεύεται σε τοξικά επίπεδα. Όταν η Arc είναι παρούσα, η Tau μπορεί να απελευθερωθεί σε εξωκυτταρικά κυστίδια. Ενώ αυτό βοηθά στη μείωση της συσσώρευσης Tau μέσα στον αρχικό νευρώνα, η απελευθερωμένη Tau μπορεί να ληφθεί από γειτονικούς υγιείς νευρώνες, προάγοντας την εξάπλωση της παθολογίας», εξηγεί η Tyagi.
Ένας νέος πιθανός στόχος για θεραπείες Αλτσχάιμερ
Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η πιο αποτελεσματική θεραπεία μπορεί να μην είναι η πρόληψη της απελευθέρωσης Tau από τα άρρωστα κύτταρα, αλλά η παρεμπόδιση της εισόδου αυτών των τοξικών εξωκυτταρικών κυστιδίων σε υγιείς νευρώνες.
Οι ερευνητές βρήκαν επίσης εξωκυτταρικά κυστίδια που περιείχαν τόσο Arc όσο και Tau σε ανθρώπινο εγκεφαλικό ιστό, υποδηλώνοντας ότι ο ίδιος μηχανισμός μπορεί να υπάρχει και στους ανθρώπους. Ωστόσο, τονίζουν ότι χρειάζεται πολύ περισσότερη έρευνα προτού οποιαδήποτε πιθανή θεραπεία φτάσει στους ασθενείς.
«Το μεγαλύτερο μέρος της δουλειάς μας έχει γίνει σε ποντίκια, όχι σε ανθρώπους», λέει ο Jason Shepherd, καθηγητής νευροβιολογίας στο Πανεπιστήμιο της Γιούτα και επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης. «Έχουμε κάποιες ενδείξεις ότι ό,τι συμβαίνει σε αυτά τα ποντίκια θα μπορούσε να συμβαίνει και σε ανθρώπους, αλλά δεν το γνωρίζουμε ακόμη. Και απέχουμε πολύ από το να πούμε ότι αναπτύσσουμε μια θεραπεία για οτιδήποτε. Αλλά θα μπορούσε να ανοίξει νέους δρόμους για να φτάσουμε σε αυτό το σημείο.»
Μια πολλά υποσχόμενη δυνατότητα θα ήταν η παρεμπόδιση των εξωκυτταρικών κυστιδίων που περιέχουν Tau αφού εγκαταλείψουν τους άρρωστους νευρώνες, αλλά πριν φτάσουν σε υγιείς. Αν και μια τέτοια προσέγγιση δεν θα αντιστρέψει την υπάρχουσα εγκεφαλική βλάβη, θα μπορούσε δυνητικά να επιβραδύνει ή να αποτρέψει την περαιτέρω εξάπλωση της νόσου Αλτσχάιμερ.
Τα ευρήματα της μελέτης δημοσιεύθηκαν στο επιθεώρηση Cell.