Ο ανθρώπινος εγκέφαλος δεν χτίζεται μόνο από γονίδια που ενεργοποιούνται σε μια προκαθορισμένη σειρά. Δύο νέες μελέτες δείχνουν ότι τα πρώτα βλαστικά κύτταρα του φλοιού «διαβάζουν» τόσο τον τρόπο με τον οποίο μεταβολίζουν τη γλυκόζη όσο και τα φυσικά σήματα που φτάνουν από τον θάλαμο. Οι δύο μηχανισμοί επηρεάζουν το είδος των νευρώνων που θα παραχθούν.
Η έρευνα του UCLA βασίστηκε σε δωρισμένο ανθρώπινο ιστό, εγκεφαλικά οργανοειδή και assembloids — μοντέλα στα οποία ενώνονται διαφορετικοί τύποι εγκεφαλικού ιστού. Τα ευρήματα δημοσιεύτηκαν σε δύο ξεχωριστές εργασίες, στο Cell και στο Science, και προσφέρουν ένα πιο λεπτομερές πορτρέτο του τρόπου με τον οποίο αναπτύσσεται ο ανθρώπινος φλοιός.
Η γλυκόζη δεν είναι απλώς καύσιμο
Τα radial glia είναι βλαστικά κύτταρα που παράγουν μεγάλο μέρος των νευρώνων και των υποστηρικτικών κυττάρων του εγκεφαλικού φλοιού. Η μεγάλη ανάπτυξη του ανθρώπινου φλοιού σε σχέση με άλλα είδη συνδέεται εν μέρει με τη συμπεριφορά αυτών των κυττάρων.
Στη μελέτη του Cell, οι ερευνητές δημιούργησαν έναν μεταβολικό «άτλαντα» του αναπτυσσόμενου ανθρώπινου φλοιού. Διαπίστωσαν ότι τα radial glia εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από την οδό του φωσφορικού πεντοζίου, μια μεταβολική διαδρομή που αξιοποιεί τη γλυκόζη για να παράγει υλικά απαραίτητα σε κύτταρα που διαιρούνται γρήγορα.
Όταν οι ερευνητές περιόρισαν τη διαθέσιμη γλυκόζη ή παρενέβησαν στη συγκεκριμένη οδό, τα κύτταρα άλλαξαν τη μοίρα τους. Άρχισαν να παράγουν περισσότερους ανασταλτικούς νευρώνες και άλλους κυτταρικούς τύπους που εμφανίζονται συνήθως αργότερα στην ανάπτυξη.
Το αποτέλεσμα μετατοπίζει τον ρόλο του μεταβολισμού: δεν λειτουργεί μόνο ως παρασκήνιο που τροφοδοτεί την ανάπτυξη, αλλά μπορεί να συμμετέχει ενεργά στις αποφάσεις των βλαστικών κυττάρων. Η παρατήρηση δημιουργεί νέες ερευνητικές δυνατότητες για το πώς η μητρική διατροφή, οι μεταβολικές διαταραχές και άλλες περιβαλλοντικές επιδράσεις ενδέχεται να επηρεάζουν τον αναπτυσσόμενο εγκέφαλο.
Ο θάλαμος αγγίζει τα κύτταρα του φλοιού
Η δεύτερη μελέτη, που δημοσιεύτηκε στο Science, εξέτασε τις προεκτάσεις των νευρώνων του θαλάμου. Οι προεκτάσεις αυτές φτάνουν στον φλοιό πολύ νωρίς, πριν δημιουργηθούν οι τελικές συνδέσεις με συγκεκριμένους φλοιϊκούς νευρώνες.
Με τη χρήση assembloids από ανθρώπινα βλαστοκύτταρα, η ομάδα διαπίστωσε ότι οι θαλαμικές προεκτάσεις δεν λειτουργούν μόνο ως μακρινά σήματα. Αγγίζουν σωματικά τα radial glia ενώ ο εγκέφαλος βρίσκεται ακόμη σε ανάπτυξη. Η επαφή αυτή ώθησε τα βλαστικά κύτταρα να παράγουν περισσότερους διεγερτικούς νευρώνες, δηλαδή τους κύριους νευρώνες που μεταφέρουν σήματα στον φλοιό.
Η επίδραση ήταν ιδιαίτερα έντονη στους νευρώνες των ανώτερων στιβάδων του φλοιού, οι οποίοι είναι πιο ανεπτυγμένοι στον άνθρωπο. Οι ερευνητές σημειώνουν ότι μια τέτοια άμεση επαφή πιθανότατα δεν υπάρχει στα τρωκτικά, κάτι που μπορεί να εξηγεί γιατί ορισμένες πλευρές της ανθρώπινης ανάπτυξης δεν αποτυπώνονται πλήρως στα συνήθη ζωικά μοντέλα.
Η σύνδεση με το NRXN1
Οι ερευνητές συνέδεσαν τη φυσική αλληλεπίδραση με το NRXN1, ένα γονίδιο που συμμετέχει στον σχηματισμό νευρωνικών συνδέσεων και έχει συσχετιστεί με διαταραχές του αυτιστικού φάσματος.
Σε assembloids που δημιουργήθηκαν από κύτταρα ασθενών με μετάλλαξη στο NRXN1, τα θαλαμικά σήματα συμπεριφέρονταν διαφορετικά από εκείνα των κυττάρων χωρίς τη μετάλλαξη. Οι αλλαγές μετατόπισαν την ισορροπία ανάμεσα στον αριθμό των βλαστικών κυττάρων και στους νευρώνες που παρήγαγαν.
Το εύρημα δεν αποτελεί θεραπεία ούτε αποδεικνύει ότι το NRXN1 εξηγεί από μόνο του κάποια νευροαναπτυξιακή διαταραχή. Προσφέρει όμως ένα εργαστηριακό μοντέλο για να μελετηθεί πώς πολύ πρώιμες διαταραχές στην ανάπτυξη του φλοιού μπορεί να επηρεάζουν τη μετέπειτα λειτουργία του εγκεφάλου.
Τι αλλάζει στην εικόνα της ανάπτυξης
Οι δύο μελέτες εξετάζουν διαφορετικούς μηχανισμούς, καταλήγουν όμως σε ένα κοινό μήνυμα: τα radial glia δεν παίρνουν αποφάσεις απομονωμένα. Η μεταβολική κατάσταση του κυττάρου και η άμεση επικοινωνία με άλλες περιοχές του αναπτυσσόμενου εγκεφάλου διαμορφώνουν μαζί την παραγωγή νευρώνων.
Τα οργανοειδή και τα assembloids επιτρέπουν στους ερευνητές να αναπαράγουν ορισμένες πτυχές της ανθρώπινης ανάπτυξης και να εξετάσουν ερωτήματα που είναι δύσκολο να μελετηθούν μόνο σε ζώα. Παραμένουν, ωστόσο, εργαστηριακά μοντέλα και δεν αναπαριστούν ολόκληρο τον ανθρώπινο εγκέφαλο.
Η καλύτερη κατανόηση αυτών των κυτταρικών «οδηγιών» μπορεί να φωτίσει τόσο τη φυσιολογική ανάπτυξη όσο και την ευπάθεια σε νευροαναπτυξιακές διαταραχές. Παράλληλα, επειδή παρόμοια προγράμματα βλαστικών κυττάρων μπορεί να επανεμφανίζονται σε ορισμένους όγκους του εγκεφάλου, οι ερευνητές βλέπουν πιθανές προεκτάσεις και για τη μελέτη του καρκίνου.