Ορισμένα καρκινικά κύτταρα διαθέτουν μια ύπουλη στρατηγική επιβίωσης: όταν αντιμετωπίζουν απειλή από φαρμακευτική αγωγή, περνούν σε μια κατάσταση «λήθαργου» ή «αδράνειας», σταματώντας να διαιρούνται και καθιστώντας τον εαυτό τους ουσιαστικά αόρατο στις θεραπείες. Επιστήμονες του ETH Ζυρίχης ανέπτυξαν τώρα μια καινοτόμο μέθοδο που χρησιμοποιεί το φως για να «ξυπνήσει» αυτά τα κρυμμένα κύτταρα, καθιστώντας τα ξανά ευάλωτα στην καταστροφή.
Πώς οι ορμόνες του στρες προστατεύουν τον καρκίνο
Σε ορισμένες μορφές καρκίνου, όπως ο καρκίνος του πνεύμονα, οι ορμόνες του στρες ενεργοποιούν μια σειρά βιοχημικών αντιδράσεων που οδηγούν σε κυτταρική αδράνεια. Ειδικές πρωτεΐνες, γνωστές ως υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών, ανιχνεύουν αυτές τις ορμόνες μέσα στα καρκινικά κύτταρα. Όταν ενεργοποιηθούν, οι υποδοχείς ωθούν τα κύτταρα σε μια κατάσταση όπου η κυτταρική διαίρεση επιβραδύνεται δραματικά. Το αποτέλεσμα είναι ότι πολλές αντικαρκινικές θεραπείες χάνουν σημαντικά την αποτελεσματικότητά τους.
Οι ερευνητές αναζητούσαν εδώ και καιρό τρόπους να απενεργοποιήσουν αυτούς τους υποδοχείς και να βγάλουν τα καρκινικά κύτταρα από τον λήθαργο. Ωστόσο, το εμπόδιο είναι ότι οι υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών δεν βρίσκονται μόνο στα καρκινικά κύτταρα — υπάρχουν σε ολόκληρο το σώμα και παίζουν ζωτικό ρόλο στη ρύθμιση της φλεγμονής και στη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος. Η εξάλειψή τους παντού θα προκαλούσε σοβαρές παρενέργειες.
Ο φωτοδιακόπτης: μια τρισδιάστατη μοριακή λύση
Η ομάδα του ETH Ζυρίχης σχεδίασε ένα μοριακό σύστημα που καταστρέφει επιλεκτικά τους υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών μέσα στα καρκινικά κύτταρα, ενώ χρησιμοποιεί το φως για να απενεργοποιεί επιλεκτικά τη διαδικασία στους γύρω υγιείς ιστούς. Το σύστημα αποτελείται από τρία μέρη: ένα τμήμα που προσκολλάται στον υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών, ένα δεύτερο που συνδέεται με το ένζυμο που τοποθετεί την «ετικέτα διάθεσης» και έναν εύκαμπτο σύνδεσμο ανάμεσά τους.
Υπό κανονικές συνθήκες φωτισμού, ο σύνδεσμος παραμένει τεντωμένος, φέρνοντας το ένζυμο αρκετά κοντά ώστε να επισημάνει τον υποδοχέα προς καταστροφή. Το κύτταρο στη συνέχεια διασπά και αφαιρεί τον υποδοχέα. Όταν όμως εκτεθεί σε φως συγκεκριμένου μήκους κύματος, ο σύνδεσμος κάμπτεται, εμποδίζοντας την ευθυγράμμιση ενζύμου και υποδοχέα. Με αυτόν τον τρόπο, η διαδικασία καταστροφής σταματά.
Η έρευνα δημοσιεύθηκε στο Proceedings of the National Academy of Sciences και αποτελεί προϊόν συνεργασίας πολλών ερευνητικών ομάδων. Η ομάδα με επικεφαλής τον καθηγητή Οργανικής Σύνθεσης Erick Carreira παρήγαγε πολλαπλές εκδοχές του συνδέσμου, από τις οποίες δύο συμπεριφέρθηκαν ακριβώς όπως είχε προβλεφθεί: το φως μπορούσε αξιόπιστα να εναλλάσσει το σύστημα μεταξύ ενεργής και ανενεργής κατάστασης.
Δοκιμές σε καρκινικά κύτταρα πνεύμονα
Σε εργαστηριακές καλλιέργειες καρκινικών κυττάρων πνεύμονα, η ομάδα παρατήρησε την αναμενόμενη βιολογική απόκριση. Η θεραπεία διέσπασε ταχύτατα τους υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών μέσα στα καρκινικά κύτταρα και οι αναλύσεις γονιδιακής δραστηριότητας επιβεβαίωσαν ότι τα κύτταρα είχαν εξέλθει από την κατάσταση λήθαργου.
Το μακροπρόθεσμο όραμα είναι η έγχυση του μοριακού διακόπτη απευθείας μέσα στον όγκο και η χρήση φωτός για την απενεργοποίηση οποιωνδήποτε μορίων μετακινηθούν προς τον υγιή ιστό. «Η δραστηριότητα μπορεί έτσι να περιοριστεί αυστηρά στον πυρήνα του όγκου, διατηρώντας τον περιβάλλοντα ιστό και προκαλώντας σημαντικά λιγότερες παρενέργειες. Το φαινόμενο είναι αναστρέψιμο και μπορεί να ελεγχθεί με ακρίβεια», εξηγεί ο Robin Scheuplein, πρώτος συγγραφέας της μελέτης.
Προκλήσεις και μελλοντικές προεκτάσεις
Η τεχνολογία έχει ακόμα δρόμο μέχρι να φτάσει στους ασθενείς. Ένας περιορισμός είναι ότι το φως μπορεί να διεισδύσει μόνο λίγα χιλιοστά μέσα στον ιστό. Για τον καρκίνο του πνεύμονα, αυτό θα μπορούσε να επιτευχθεί με ενδοσκόπιο. Για βαθύτερους όγκους, η ομάδα εργάζεται πάνω σε εκδοχές του διακόπτη που ανταποκρίνονται στο εγγύς υπέρυθρο φως, το οποίο ταξιδεύει βαθύτερα στο σώμα.
Η πλατφόρμα μπορεί να έχει εφαρμογές και πέρα από τους υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών. Οι ερευνητές τονίζουν ότι το σύστημα είναι σπονδυλωτό και μπορεί να προσαρμοστεί για άλλους υποδοχείς, όπως τον υποδοχέα οιστρογόνων στον καρκίνο του μαστού και τον υποδοχέα ανδρογόνων στον καρκίνο του προστάτη. «Αναπτύξαμε ένα σπονδυλωτό σύστημα που μπορούμε να χρησιμοποιήσουμε και για να απενεργοποιήσουμε άλλους υποδοχείς», σημειώνει ο Scheuplein.
Η ερευνητική ομάδα προειδοποιεί ότι απαιτούνται περαιτέρω δοκιμές σε ζωντανούς οργανισμούς προτού το σύστημα μπορέσει να χρησιμοποιηθεί σε ανθρώπους. Παρ' όλα αυτά, η τεχνολογία αντιπροσωπεύει μια σημαντική πρόοδο προς την κατεύθυνση της στοχευμένης θεραπείας του καρκίνου — μια προσέγγιση που θα μπορούσε να μειώσει δραστικά τις παρενέργειες και να αυξήσει την αποτελεσματικότητα των υπαρχουσών θεραπειών.