Η αντοχή των όγκων στα φάρμακα είναι ένας από τους βασικούς λόγους για τους οποίους μια αρχικά αποτελεσματική θεραπεία μπορεί να χάσει τη δύναμή της. Ερευνητές του Baylor College of Medicine δοκιμάζουν τώρα το CS18, ένα πειραματικό μόριο που στοχεύει πολλαπλές άμυνες των καρκινικών κυττάρων.
Ένας «πίνακας ελέγχου» για την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων
Το CS18 σχεδιάστηκε για να μπλοκάρει το BRCT7/8, ένα τμήμα της πρωτεΐνης TopBP1. Οι ερευνητές περιγράφουν την TopBP1 ως ένα είδος βιολογικού κέντρου ελέγχου, επειδή συνδέεται με αρκετές διαδικασίες που βοηθούν έναν όγκο να αναπτύσσεται και να επιβιώνει.
Η ομάδα εντόπισε αρχικά μια ένωση με υπολογιστική μοντελοποίηση και εργαστηριακό έλεγχο χιλιάδων χημικών ουσιών. Με διαδοχικές τροποποιήσεις κατέληξε στο CS18, το οποίο μείωσε τη δραστηριότητα μηχανισμών που σχετίζονται με τις πρωτεΐνες MYC και μεταλλαγμένη p53, ενώ περιόρισε και τη λειτουργία πρωτεϊνών που βοηθούν τα κύτταρα να επιδιορθώνουν το DNA και να διαιρούνται.
Όταν ο συνδυασμός ξανακάνει τα φάρμακα αποτελεσματικά
Σε πειράματα με κύτταρα από διαφορετικούς καρκίνους, όπως τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού, καρκίνο των ωοθηκών, αδενοκαρκίνωμα και πλακώδες καρκίνωμα του πνεύμονα, καθώς και οξεία μυελογενή λευχαιμία, το CS18 έδειξε μικρότερη τοξικότητα στα μη καρκινικά κύτταρα.
Η πιο ενδιαφέρουσα ένδειξη προέκυψε όταν το μόριο συνδυάστηκε με ήδη χρησιμοποιούμενες θεραπείες. Μαζί με αναστολείς PARP ή με osimertinib, το CS18 σκότωσε περισσότερα καρκινικά κύτταρα από ό,τι κάθε θεραπεία μόνη της. Σε κύτταρα καρκίνου του πνεύμονα που είχαν γίνει ανθεκτικά στην osimertinib, ο συνδυασμός επανέφερε την ευαισθησία τους στο φάρμακο.
Θετικά ευρήματα, αλλά ακόμη μακριά από ασθενείς
Οι ερευνητές ανέφεραν επίσης επιβράδυνση της ανάπτυξης όγκων σε ζωικά μοντέλα, χωρίς σημαντική απώλεια βάρους ή άλλα εμφανή σημάδια τοξικότητας στα συγκεκριμένα πειράματα. Αυτά τα αποτελέσματα είναι ενθαρρυντικά για μια πιθανή θεραπεία συνδυασμού, δεν αποδεικνύουν όμως ότι το CS18 είναι ασφαλές ή αποτελεσματικό στους ανθρώπους.
Η μελέτη δημοσιεύτηκε στο Science Advances και βρίσκεται σε προκλινικό στάδιο. Πριν από οποιαδήποτε δοκιμή σε ασθενείς απαιτούνται πρόσθετες μελέτες για τη δόση, την ασφάλεια, τη συμπεριφορά του μορίου στον οργανισμό και το κατά πόσο τα ευρήματα αναπαράγονται σε πιο σύνθετα μοντέλα. Το CS18 δεν είναι εγκεκριμένο φάρμακο και τα αποτελέσματα δεν αποτελούν ιατρική συμβουλή.
Γιατί η προσέγγιση έχει σημασία
Η στρατηγική δεν προσπαθεί να προβλέψει ποια μεμονωμένη μετάλλαξη θα εμφανίσει ένας όγκος. Επιχειρεί να χτυπήσει έναν κόμβο από τον οποίο περνούν πολλές οδοί επιβίωσης, ώστε να γίνει δυσκολότερο για τα καρκινικά κύτταρα να αλλάξουν πορεία και να παρακάμψουν τη θεραπεία.
Αυτό είναι ταυτόχρονα το πλεονέκτημα και το ρίσκο της ιδέας: αν ο στόχος είναι πράγματι κεντρικός, ένας συνδυασμός μπορεί να καθυστερεί ή να αντιστρέφει την αντοχή· αν όμως επηρεάζει κρίσιμες λειτουργίες και στους υγιείς ιστούς, η ασφάλεια θα γίνει το καθοριστικό εμπόδιο. Η απάντηση θα δοθεί μόνο μέσα από αυστηρά σχεδιασμένες κλινικές δοκιμές.