Η υπόσχεση μιας θεραπείας T cells «έτοιμης από το ράφι» αποκτά νέο ενδιαφέρον: ερευνητές του UCLA δημιούργησαν κύτταρα από βλαστοκύτταρα αίματος ομφάλιου λώρου και τα δοκίμασαν απέναντι σε συμπαγείς όγκους σε ποντίκια. Τα αποτελέσματα είναι ενθαρρυντικά, αλλά παραμένουν προκλινικά.
Γιατί τα συμπαγή καρκινώματα είναι δύσκολος στόχος
Οι θεραπείες με T cells τροποποιούν κύτταρα του ανοσοποιητικού ώστε να αναγνωρίζουν και να καταστρέφουν καρκινικά κύτταρα. Η TCR θεραπεία έχει ένα πλεονέκτημα έναντι της CAR-T: μπορεί να εντοπίζει μικρά τμήματα πρωτεϊνών που προέρχονται από το εσωτερικό του καρκινικού κυττάρου και εμφανίζονται στην επιφάνειά του.
Αυτό διευρύνει το πεδίο των πιθανών στόχων, ιδιαίτερα στους συμπαγείς όγκους. Παράλληλα, όμως, οι όγκοι είναι ετερογενείς και ορισμένα κύτταρα μπορούν να πάψουν να εμφανίζουν τον δείκτη που αναζητά μια θεραπεία. Το φαινόμενο, γνωστό ως «διαφυγή αντιγόνου», επιτρέπει στον καρκίνο να επιβιώσει μετά την αρχική ανταπόκριση.
Η προσέγγιση του UCLA
Η ομάδα ξεκίνησε από αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα που προέρχονται από δωρεά αίματος ομφάλιου λώρου, αντί να χρησιμοποιήσει ώριμα T cells ενός δότη. Στα βλαστοκύτταρα εισήγαγε το γονίδιο ενός υποδοχέα που αναγνωρίζει την πρωτεΐνη NY-ESO-1, η οποία εντοπίζεται σε αρκετούς συμπαγείς όγκους, και στη συνέχεια τα καθοδήγησε να εξελιχθούν σε ώριμα T cells στο εργαστήριο.
Το αποτέλεσμα ήταν τα λεγόμενα AlloESO-T cells. Επειδή ο υποδοχέας προστίθεται σε πρώιμο στάδιο, τα κύτταρα που προκύπτουν φέρουν ουσιαστικά τον ίδιο αντικαρκινικό υποδοχέα, αντί για το τυχαίο σύνολο υποδοχέων που χαρακτηρίζει τα ώριμα T cells ενός δότη. Αυτό θα μπορούσε να περιορίσει τον κίνδυνο να επιτεθούν σε υγιείς ιστούς.
Η ομάδα πρόσθεσε και δεύτερο μηχανισμό αναγνώρισης. Εκτός από τον τεχνητό υποδοχέα για το NY-ESO-1, τα κύτταρα διατηρούν υποδοχείς φυσικών φονικών κυττάρων, οι οποίοι ανιχνεύουν σήματα στρες που εμφανίζουν πολλά καρκινικά κύτταρα. Έτσι, μπορούν δυνητικά να επιτίθενται ακόμη και όταν ένας όγκος κρύψει ή χάσει το NY-ESO-1.
Έλεγχος όγκων σε ποντίκια
Σε εργαστηριακά πειράματα με ανθρώπινα κύτταρα μελανώματος, καρκίνου των ωοθηκών και καρκίνου του προστάτη, ο δεύτερος μηχανισμός βοήθησε τα AlloESO-T cells να καταστρέψουν κύτταρα που δεν αντιμετωπίζονταν επαρκώς μόνο μέσω του NY-ESO-1.
Στα μοντέλα ποντικών, μία δόση των κυττάρων πέτυχε διαρκή έλεγχο της ανάπτυξης όγκων στις ωοθήκες και παρέτεινε την επιβίωση. Παρόμοια εικόνα καταγράφηκε στο μοντέλο μελανώματος, όπου επιβραδύνθηκε η ανάπτυξη και καθυστέρησε η επανεμφάνιση του καρκίνου.
Μετά την έγχυση, ο αριθμός των AlloESO-T cells αυξήθηκε περίπου εκατό φορές. Τα κύτταρα μετακινήθηκαν στους όγκους, παρέμειναν ενεργά για εβδομάδες και, σύμφωνα με τη μελέτη, απέφυγαν σε μεγάλο βαθμό τα υγιή όργανα. Αντίθετα, τα συμβατικά τροποποιημένα T cells από ώριμα κύτταρα δότη έδωσαν μόνο μερικό έλεγχο και συνδέθηκαν με νόσο μοσχεύματος έναντι ξενιστή.
Το πλεονέκτημα της μαζικής παραγωγής
Η σημερινή εξατομικευμένη παραγωγή T-cell θεραπειών απαιτεί συλλογή και επεξεργασία κυττάρων για κάθε ασθενή ξεχωριστά, διαδικασία που μπορεί να διαρκέσει εβδομάδες και να κοστίσει εκατοντάδες χιλιάδες δολάρια. Τα βλαστοκύτταρα ομφάλιου λώρου θα μπορούσαν να προσφέρουν μια πιο σταθερή αφετηρία για μεγάλες παρτίδες.
Οι ερευνητές εκτιμούν ότι μικρή αρχική ποσότητα βλαστοκυττάρων μπορεί να δώσει τρισεκατομμύρια θεραπευτικά κύτταρα, αρκετά για χιλιάδες δόσεις, μέσα σε περίπου έξι εβδομάδες. Η προκαταρκτική εκτίμηση κόστους που αναφέρεται στη δημοσίευση είναι περίπου 5.000 δολάρια ανά δόση — ένα οικονομικό σενάριο που μένει να επιβεβαιωθεί στην πράξη.
Από το εργαστήριο στην κλινική δοκιμή
Το AlloESO-T δεν είναι ακόμη θεραπεία για ανθρώπους. Τα δεδομένα προέρχονται από προκλινικά πειράματα και δεν έχουν πραγματοποιηθεί κλινικές δοκιμές ούτε έχει εγκριθεί η μέθοδος από τον FDA ως ασφαλής ή αποτελεσματική.
Η μελέτη, που δημοσιεύθηκε στο Cell Reports Medicine, έχει σημασία κυρίως ως πλατφόρμα: αν ένας υποδοχέας για διαφορετικό καρκινικό αντιγόνο έχει ήδη επικυρωθεί, οι ερευνητές υποστηρίζουν ότι μπορεί να ενσωματωθεί σε αντίστοιχα κύτταρα. Το επόμενο κρίσιμο βήμα είναι να φανεί αν η παραγωγή, η ασφάλεια και η δράση τους διατηρούνται σε ανθρώπους.